深圳科學家提出腫瘤精準治療新思路
2021年06月18日04:09

原標題:深圳科學家提出腫瘤精準治療新思路

放射治療激活阿黴素前體藥物的示意圖(研究團隊供圖)

  文/廣州日報全媒體記者王納

  手術、化療、放療等是用於治療腫瘤、癌症等疾病的常見治療手段。傳統化學治療藥物在殺死腫瘤細胞的同時,也引起了正常細胞和組織的損傷,導致脫髮、心臟毒性、腎毒性等常見的化療副作用。

  如何降低腫瘤治療藥物的副作用,實現腫瘤的精準治療?中國科學院深圳先進技術研究院醫藥所高分子藥物研究中心研究員耿晉,博士後張一川與英國愛丁堡大學的馬克·布萊德利等人曆時四年,探索利用醫用放射治療X射線源激活抗腫瘤前藥的可能性,提出了一種全新的前體藥物設計方案,為腫瘤精準治療提供了一種新思路。其最新研究成果於6月10日發表於《自然—化學》。其中,耿晉、張一川為論文共同第一作者;耿晉、Bradley為共同通訊作者。

  把腫瘤治療藥物變為“糖衣炮彈”

  如何降低腫瘤藥物的副作用?前藥技術被認為是一種可以有效解決該問題的方法。

  通過化學合成或生物合成的方式,對原本用於治療腫瘤的藥物裹上一層“外衣”,使其變為無毒性或低毒性的前藥,就像“糖衣炮彈”一樣,當前藥到達腫瘤區域時,通過內部刺激或外部刺激的方式,刺激前藥轉化為原型藥分子,即可在保證對正常組織和細胞影響最小化的同時殺傷腫瘤,實現腫瘤精準治療的目的。

  “放射治療作為一種有效抑製腫瘤生長的治療手段,常與藥物治療聯合使用來治療晚期癌症。惡性腫瘤同期放化療的綜合治療方式目前已成為一些臨床常見腫瘤的標準治療模式,用於延長患者生存期。然而目前的聯合治療方法通常是利用化學藥物促進放射治療效果。利用放射治療射線源,即X射線作為外部刺激能量源,以激活前藥的研究目前還極為有限。”耿晉表示。

  既要保證前藥具備無毒性或低毒性,又要保證前藥在接受X射線的外部刺激後,脫下“糖衣”,有效轉化為腫瘤治療藥物,這卻不是一件容易的事。

  “在化學合成,或生物合成前藥的過程中,前藥中的一些藥物分子,無法很好地還原為原型藥,難以達到很好地治療效果。”耿晉指出,想要去除前藥的“糖衣”,使前藥更好地轉化為治療腫瘤的藥物,需要找到能夠完美還原為治療腫瘤藥物的前藥分子模式。

  對此,研究團隊對32種藥物小分子進行了篩選,發現包括磺酰疊氮、氟代芳基疊氮等幾類分子可以在低劑量X射線輻射下高效轉化為磺酰胺和芳香胺。

  進一步地,研究人員將發現的這幾類活性基團引入抗腫瘤藥物中,成功製備出能夠在X射線刺激下,有效轉化為阿黴素、帕唑帕尼等常見抗腫瘤藥物的相應的前藥分子模式和螢光標記物,並在細胞實驗和小鼠實驗層面上分別驗證了其藥理活性以及生物安全性。

  腫瘤精準治療的新思路

  阿黴素是一類抗生素類藥物,常作為惡性淋巴瘤、乳腺癌、膀胱癌、甲狀腺癌、前列腺癌、頭頸部鱗癌、胃癌、肝癌等各類腫瘤、癌症的治療藥物。在驗證實驗中。研究人員將與阿黴素對應的前藥分子與螢光標記物,運用在HeLa細胞中,通過X射線進行外部刺激後發現,構建的前藥分子能夠在細胞中有效轉化為阿黴素,對腫瘤細胞進行殺傷。

  在進一步的小鼠實驗中,研究人員通過將HeLa細胞和HT-29細胞分別植入小鼠體內,建立宮頸癌模型與結腸癌模型,團隊發現結合X射線激活前藥的方式有效降低了阿黴素對小鼠產生的副作用。

  “常規用藥的小鼠,在給藥後通常出現體態瘦、不進食等副作用反應。通過運用構建的前藥分子,通過X射線激活治療腫瘤藥物後,小鼠給藥後狀態良好,無明顯副作用。”耿晉表示,研究團隊所構建的前藥分子相比於原型藥能夠在保持藥效的同時有效降低系統毒性,顯著延長了實驗動物的生存期。

  基於上述成果,研究團隊提出一種結合醫學放射治療X射線刺激抗腫瘤前藥的策略。一方面,前藥的無毒性或低毒性,降低了腫瘤治療藥物的副作用,擴大了腫瘤治療放化療藥物的選擇性,另一方面,結合X射線激活抗腫瘤前藥的方式,為腫瘤精準治療提供了新思路。

  “當前用於醫學放射治療的X射線技術發展迅速,能夠精確到毫米級別的腫瘤部位,儘管X射線有一定的穿透性,利用X射線定點激活抗腫瘤前藥能較大程度上減少對正常細胞的殺傷。我們相信通過這種 X 射線可激活的前藥系統可以增加患者在放化療聯合治療中的藥物選擇,並為精準腫瘤治療開闢靶向和定向癌症放化療的新時代。當然,與具備高精度放射源的儀器相結合,也是未來腫瘤精準治療的發展方向之一。”耿晉表示。

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